姜世勃：应砍掉重复新冠研究 资助长期战略储备项目

现在确认的候选疫苗78个项目中有56个是由药厂、私人企业开发，另外22个由学术研究单位、公共部门和非营利组织牵头，未获确认的候选疫苗项目有37个，未在WHO开发计划清单中备案的疫苗研究项目还有100多个，所以看到这个消息我是悲喜交加。

喜的是终于看到有56个私人药企能够投资研究抗冠状病毒疫苗，这是以前绝对不敢想象的。悲的是，17年前的SARS悲剧可能再次重演。病毒一来，一哄而上，病毒一走，一哄而散。当年SARS出现的时候也是几十、上百个抗SARS疫苗和药物项目匆忙，但SARS过后，95%以上的项目撤掉了，造成了人力、物力和财力极大的浪费，可是一些坚持从事抗SARS药物和疫苗研究的科研人员却申请不到经费。我回国十年来，我们是很少几个还在做抗SARS药物和疫苗研究的团队之一，工作非常困难，因为无论如何都申请不到研究基金，因为大家都认为SARS永远不会再来，为什么要做一些没有意义的研究。

这次新冠出来以后全世界有800多个，中国有500多个新冠病毒相关的临床试验注册，其中包括疫苗、药物和诊断试剂，很多是重复的项目。如果此次疫情在年内缓解，绝大多数项目会立刻下马，又要造成巨大的物力和财力得浪费。所以我建议应该由世界卫生组织和多国政府进行协调，尽快将那些重复的项目或者成功率很低的项目砍掉，将那些可能浪费的资金抢救过来用于长期战略储备的科研项目，比如广谱抗冠状病毒疫苗和药物的研发。本世纪近20年来3次冠状病毒的疫情造成的经济损失多达数万亿美元，政府和各类组织如果能拿出1%损失的经费来支持广谱抗冠状病毒疫苗和药物的研发，今后就可以从容地应对新发与再现的冠状病毒疫情的爆发。

在3月17日，我在Nature发文呼吁“不要匆忙部署没有足够安全保证的疫苗和药物”。文章发表后，国内外几十家媒体要求采访，大家都对这个事情非常感兴趣，也对我的看法表示认同。大家认为安全性、有效性和广谱性是疫苗研究中非常值得重视的。

（#图，过去50年来发现44个新传染病病原体）

过去50年来我们已经发现了44个病原体，只有6个疫苗成功开发上市，其中主要的难题是不能找到一个安全、有效的病毒疫苗。前不久，《Vaccine》（疫苗）杂志主编发表评论问到：新冠肺炎疫苗能否让接种者产生足够且持久的抗体？如何避免由疫苗导致的疾病增强作用？希望大家不要忘记60年前呼吸道合胞病毒RSV疫苗曾留下的惨痛记忆。

1966年，在美国给小孩注射RSV灭活疫苗以后，发现一些小孩得肺炎的程度比没有接种疫苗的小孩还要严重，甚至会死亡。此后美国和欧洲政府投资了很多钱做新型呼吸道合胞病毒疫苗，但至今仍然没有一个安全有效的RSV疫苗上市。也就是说RSV疫苗进行了近60年还在路上，新冠肺炎疫苗是否能在数月之内上市，这的确是令人非常关心的事情。

灭活RSV疫苗免疫引起的“增强RSV疾病”称之为ERD。其发生的原因直到九十年代才搞清楚。发现注射戊二醛灭活的RSV疫苗在攻毒动物或感染人之后产生了Th2偏向的免疫学病理损伤，主要是产生一些Th2偏向的淋巴因子和炎症因子，肺部出现过量的噬酸性粒细胞浸润，中和抗体水平低，而非中和抗体水平高，不能有效地激活特异性的细胞毒性T细胞功能。

在2012年，我在美国德州UTMB的合作伙伴Tseng教授设计了三个疫苗，第一个疫苗是包含有S蛋白的疫苗，二是用化学灭活的SARS疫苗，三是用生物物理学方法灭活的SARS疫苗，然后免疫了小鼠，56天后用病毒进行攻击，两天后进行检查。结果发现注射S蛋白疫苗的小鼠在攻毒后，肺部出现嗜酸性细胞浸润，肺泡中也有很多细胞的渗出，当然还不是很严重，可以看到很多肺泡存在。但在注射化学灭活的SARS疫苗之后攻毒可以造成严重的嗜酸性粒细胞浸润，肺泡内已被渗出细胞完全填满，如在X光下或许可以看到“白肺”的现象。用生物物理学方法灭活的疫苗免疫所产生的病理损伤就介于两者之间，也有细胞渗出，但是不像化学灭活疫苗引起的这么严重。主要问题是显示了Th2型偏向的免疫学病理损伤。

一个日本团队为了弄清楚到底哪个蛋白造成了肺部的Th2型免疫学病理变化，他们用病毒表面的三个蛋白质，即S蛋白、M蛋白、E蛋白和核内的N蛋白做成疫苗，免疫小鼠后再进行攻毒。结果发现N蛋白疫苗造成非常严重的嗜酸细胞的浸润和渗出，其病理损伤明显高于E蛋白、E蛋白和S蛋白疫苗组。所以他们认为冠状病毒N蛋白是造成肺部Th2偏向的免疫学病理的主要因素。

最近报道在新冠肺炎病人的血浆中，Th2细胞因子有明显上调，比如说白细胞介素4、6、10和13，这样看新冠病毒感染也有可能造成Th2偏向的炎症因子增加。

在2004年加拿大P4实验室的Cao Jingxin主任使用能表达全长S蛋白的改良痘苗病毒载体做的疫苗来免疫雪貂，免疫后发现可以产生很高效的综合抗体。但是在用活病毒攻毒以后，雪貂肝脏的转氨酶增加，肝脏造成了损伤。所以他们认为用S蛋白作的病毒载体疫苗免疫雪貂在攻毒之后也可以造成严重的肝损伤。所以，我们做疫苗的动物试验时，不光是用小鼠或猴子感染模型，最好也用雪貂感染模型，因为它更加敏感。有时候我们看不到疫苗免疫造成的病理损伤，也可能是使用的动物模型不够代表性。

香港大学艾滋病研究所陈志伟所长的团队去年发了一篇文章，发现有些产生中和及非中和抗体特别快的SARS病人反而病情恶化更快。打了SARS病毒S蛋白疫苗的猴子用活的SARS病毒感染后，其肺部病理比没有打疫苗的还要严重。如果将这些免疫猴子的抗体注射到健康的猴子，再用活的SARS病毒感染以后，打了这些抗体的猴子比没有打抗体的猴子损伤更严重，所以他们怀疑可能是疫苗引起的一种抗体依赖性的感染增加效应，即ADE效应。单核巨噬细胞表面上没有病毒受体ACE2，一般情况下不能被SARS病毒直接感染。但是它表面有抗体受体FcR，当病毒和非中和抗体结合之后，它不会中和病毒，反而把病毒通过巨噬细胞表面FcR侵染单核巨噬细胞，所以让病毒能够感染这些本来不应该被感染的细胞，造成ADE。

（编辑：555手机网）

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