姜世勃：应砍掉重复新冠研究 资助长期战略储备项目

我们也发现了抗MERS冠状病毒多肽。2012年中东地区出现了MERS冠状病毒，已经传到全世界27个国家，近2500个确诊病例，病死率达到34%。这个病毒最初来源于蝙蝠，中间宿主是单峰骆驼。这个病毒是有限人传人，大部分还是从动物到人。

我们找到HR1和HR2区域之后，表达了HR1和HR2蛋白，做了X光衍射，发现它们也可以形成六聚体。这个六聚体和SARS六聚体很相似，一个很长的HR1区，很短的HR2区。我们设计了两个多肽，HR1P多肽和HR2P多肽，这两个多肽相互作用形成一个六聚体，和SARS一样。我们发现MERS冠状病毒的HR2P多肽能够非常有效地抑制MERS冠状病毒与靶细胞融合，也可以抑制MERS活病毒感染，而且它的抑制活性比抗SARS多肽抑制SARS-CoV感染的活性高几十倍，表明了MERS冠状病毒可能主要通过表面膜融合。

除此之外，我们又发现一个广谱抗冠状病毒多肽 - EK1。

世界卫生组织从2015年12月开始发布可导致大规模爆发的严重疾病的清单，用于确定公共卫生紧急情况下应优先研究和解决的疾病和病原体。这个名单在2017年首次审视，2018年2月第二次审视并于同月底发布《预测流行病行动的研发蓝图》，包括“有大爆发危机、难以防范的八大疾病”，即埃博拉、寨卡、SARS、MERS、拉萨热、克里米亚刚果出血热、裂谷热，以及第一次出现的“X疾病”，即由一个不明病原体所引发的全球性传染病的大流行。

这个通告发出以后，我们马上预测第一个“X疾病”很可能是由源于蝙蝠的冠状病毒所引起。石正丽老师的团队和其他几个团队发现很多来源于蝙蝠的SARS冠状病毒，可以使用人的ACE2作为受体感染人的细胞。另外来源于蝙蝠的HKU2相关病毒也可以导致猪瘟流行。他们在云南、山东找到几个源于蝙蝠的SARS冠状病毒的直接后代毒株。因此我们当时决定要尽快研发广谱的基于多肽的冠状病毒融合/进入抑制剂。

我们把五个现有的冠状病毒设计了5条HR1多肽和5条HR2多肽，检测这10条多肽对5个不同病毒的细胞融合作用。结果发现，衍生于不同冠状病毒HR2P多肽都能有效地抑制同源冠状病毒的感染，而衍生于OC43的HR2P多肽可以抑制所有的5种冠状病毒的感染。表明了OC43的HR2P多肽可能是一个广谱多肽。我们把OC43多肽进行了修饰，引入了带有正电荷和负电荷的氨基酸，形成一个内部盐桥，使其更稳定更有效，这就是EK1多肽。我们发现EK1比OC43多肽具有更高的抑制活性，而且对我们检测的几种冠状病毒，包括人的冠状病毒和3种来自蝙蝠的冠状病毒都有效，对细胞融合、假病毒和活病毒感染都有很好的抑制效果。

我们做了动物实验，发现EK1多肽能有效地治疗和预防OC43和MERS冠状病毒对小鼠的感染。

我们对这几个病毒的序列进行分析，发现他们关键的作用位点非常保守，我们称为a、d和e、g位点，这就是为什么我们设计一个多肽，能够和所有的人冠状病毒的S蛋白HR1区结合形成六聚体，发挥广谱抗冠状病毒的作用。

新冠病毒出现以后，我们立即检测了EK1多肽的抗病毒作用。大家知道从1月首先在武汉地区报道的新冠病毒感染，至今不到4个多月，全世界超过200万人感染，造成13万人的死亡。这个传播速度是以前没有过的。

我们很快把新冠病毒S蛋白序列分析出来了，找到它的HR1和HR2区，设计了衍生于新冠病毒HR2区的多肽，实际上，这个多肽和SARS冠状病毒S蛋白的HR2区的氨基酸序列是完全一样的。

我们发现无论是新冠病毒的HR2多肽(HR2P)，还是EK1都能够和新冠病毒HR1P多肽形成六聚体。我们建立了细胞融合实验，发现EK1能够有效地抑制S蛋白介导的细胞融合，也能抑制假病毒的感染。

同样我们也解析了它的六聚体结构，发现新冠病毒和其它冠状病毒的结构非常相似，也是由长的HR1和短的HR2形成一个核心的融膜结构。

我们对EK1多肽进行了优化，在其C端用不同长度的PEG连接胆固醇，后来发现其中一个叫做EK1C4的活性比EK1和新冠病毒HR2P多肽细胞融合抑制活性高出240倍，它抑制假病毒活性是EK1和HR2P的150倍，可以说是最有潜力的广谱抗冠状病毒药物的候选，它的半数有效抑制浓度（IC50）可以到1.3nmol，这是非常有效的。

我们发现EK1C4能够抑制6种人的冠状病毒的膜融合，3种蝙蝠的冠状病毒的膜融合，而且活性比EK1多肽高出100到200倍。它还能抑制人的冠状病毒（假病毒）和2种蝙蝠SARS相关病毒（假病毒）感染活性。除此之外，我们还研究了其对5种活的人冠状病毒的作用，包括MERS冠状病毒、新冠病毒、OC43、229E以及NL63，发现它同样有非常好的抑制作用。

这些工作证明，EK1C4脂多肽是高效广谱的抗冠状病毒多肽，将来有望能以鼻腔喷雾或者吸入剂的形式预防和治疗新冠病毒、SARS-CoV、MERS-CoV感染，也可以预防和治疗将来新发与再现的SARS相关病毒(SARSr-CoV)的感染，这是非常广谱的。

下面总结第二部分内容，广谱抗冠多肽是防控现在和未来新冠疫情的最佳武器之一。刺突蛋白HR1区是研发广谱抗冠多肽药物的最佳靶点之一。因为它是S蛋白中最为保守的区域，特别适合于研发多肽药物。这个区域只能让40kD以下的多肽或小分子蛋白进去，而抗体的分子量在150kD进不去，因此并不适合开发抗体。但小分子又太小，没有力量阻止病毒HR1和HR2区的相互作用，所以最适合研发多肽。

这个多肽容易规模化生产，生产成本远低于抗体。我们现在国内有很多大的多肽公司，把序列交给公司以后，大概一个月或两个月可以生产一公斤的cGMP多肽用于临床使用。其成本是远远低于生产抗体的成本。多肽粉可以在常温下储存和运输，而抗体必须要低温储存和运输。多肽可用于预防和治疗冠状病毒感染，可以用鼻腔喷雾和雾化吸入，这个使用方法既方便又安全。比如我们要参加一个聚会，吃饭的时候不能戴口罩，可以带上这个小喷雾瓶，提前自己喷上，避免被别人感染。如果你得了新冠肺炎感染以后，可以买一个小的雾化吸入器放在家里面，多肽进入肺泡以后抑制病毒复制和感染，病毒载量大大降低，造成的肺损伤概率也明显降低。同时因为降低肺部病毒载量，也减少了感染家人或其他人的机会，可以说一举两得。

（编辑：555手机网）

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