姜世勃：应砍掉重复新冠研究 资助长期战略储备项目

最近复旦大学金山公卫中心、深圳第三人民医院、武汉大学人民医院的科研人员发表了三篇文章，结果表明：年龄越大，血浆中和抗体及S蛋白结合抗体水平越高；抗体水平越高，粒细胞/淋巴细胞比例越高，患者病情越严重；血浆中的抗体水平越高，病人的病情越严重。这三篇文章发表以后，引起了世界卫生组织官员的高度重视，他们也怀疑这些病人的血液中可能含有ADE效应的抗体，这对疫苗的研发以及用康复期血清治疗都是一个严峻的挑战，应该引起高度重视。

当然，也可能我们是杞人忧天，也许新冠病毒和SARS-CoV或RSV完全不同。它可能具有超强的传染性，但超低的疫苗抵抗性，可能任何一个抗新冠病毒疫苗免疫所诱生的抗体都能有效的抑制新冠病毒的感染。如果真是这样的话，那将是不幸中万幸。

最近也是捷报频传，中科院武汉病毒所和国药集团武汉生物制品研究所宣布，全球首家新冠病毒灭活疫苗已经获得临床试验批准件，即将进入临床试验。几乎在同一天，北京科兴控股生物技术公司也宣布，北京首支新冠病毒灭活疫苗即将进入临床试验。而且实验证明该灭活疫苗免疫后在动物体内能够产生良好的免疫反应，对动物有明显的保护作用，也没有观察到ADE效应。

最近有一些文章发表，发现新冠病毒在S蛋白特别是受体结合域发生重大变化。例如，昨天刚刚发表的文章证明RBD的重要位点发生R408I突变，它和ACE2的亲合力明显降低。但目前不清楚这一突变是否会影响抗体的敏感性。所以，即使现在抗新冠病毒的疫苗能够成功上市，但如果将来新冠病毒发生严重突变，这些“有效”的疫苗可能会变得无效。对未来出现的新的高致病的冠状病毒，比如来自蝙蝠的冠状病毒，可能同样也没有效果。所以研发安全、高效、广谱的抗冠状病毒疫苗成为当务之急。

冠状病毒属于套式病毒目，冠状病毒科，分为四个属：甲型、乙型、丙型、丁型。在乙型里面又分为四个亚型，包括A亚型、B亚型、C亚型和DC亚型。目前大家知道的甲型里有两个病毒，229E和NL63，在B亚型里有OC43和HKU1，这四个人类冠状病毒可以感染人，但引起的症状很轻，像感冒一样，所以并没有引起人们重视。直到2003年的SARS冠状病毒，2012年的MERS冠状病毒，和今年的新冠病毒出现以后，它们的高传染性、高致死率才引起了人们的高度重视。

我说的广谱是指：小广谱、中广谱、大广谱。小广谱是针对B亚型的β冠状病毒，包括SARS冠状病毒、新型冠状病毒以及来自蝙蝠的SARS相关病毒，这三个病毒可引起现在和未来的新型冠状病毒疫情，而且它们都使用ACE2作为受体。所以这种小广谱抗冠状病毒疫苗不是很难研发出来。第二种是中广谱，包括所有B型冠状病毒，包括SARS冠状病毒、新冠病毒和SARS相关病毒以及MERS冠状病毒，这个可能比较困难一点，因为MERS冠状病毒使用不同受体。第三种是大广谱，包括所有的人类冠状病毒，这是非常困难的。刚才说到不同型的冠状病毒可能使用不同的受体，因此，它们的受体结合域氨基酸序列可能是大不相同的。

刚才谈到新冠疫苗有很多类型，比如灭活疫苗、载体疫苗、核酸疫苗、亚单位疫苗，根据疫苗抗原主要分为三类：一是病毒颗粒，包括灭活和减毒疫苗；二是S蛋白疫苗，包括全长S蛋白；三是受体结合域（RBD）疫苗。全长S蛋白在酶解之后分为两个亚单位，S1亚单位含有NTD、RBD两个重要功能区域。综合看来，RBD是研发疫苗最佳的抗原选择。

我们准备采取以下的步骤研发高效、广谱的抗冠状病毒的疫苗。第一步，对RBD进行优化，增强它的中和免疫原性和广谱性。我们将使用“中和免疫原性指数（NII）”和“广谱中和免疫原性指数（BNII）”来评估RBD的中和免疫原性。采用“摘帽”和“带帽”的策略优化。因为RBD中有些和受体结合的关键部位可能被糖基化帽子掩盖了，我们就把它的糖基化帽子去掉。而有些部位诱导的非中和抗体过强，我们就用糖基化帽子遮盖住。通过测试我们发现，这样做中和抗体效价明显上升。这个方法我们还在优化，不单提高RBD的中和免疫原性，也提高它的广谱性。RBD中有些保守区域也可以诱导一些广谱中和抗体，但是由于被非中和抗体显性表位的免疫优势所压制，它的中和抗体免疫原性无法显现出来。如果将这些非中和抗体显性表位带帽遮住后，那些比较保守的中和抗体位点就占据了优势，就可能产生更多的广谱中和抗体。第二步是将优化后的RBD与含有T细胞抗原表位的蛋白片段连接形成疫苗抗原。虽然RBD也含有一些T细胞抗原表位，但更多的是在N蛋白或S蛋白的S2区，我们通过不同的方法把这些T细胞抗原表位找出来以后和将它们与RBD连接，形成一个既可以产生高效价中和抗体，也可以有T细胞免疫反应的抗原。最后我们将使用适当的免疫佐剂提高其免疫原性。

目前免疫佐剂在新冠疫苗中获得非常高的重视，因为它可以增强疫苗抗原的免疫原性，降低其使用量，从而使更多人得到疫苗接种。比如以前小鼠接种需要10微克，用佐剂以后可以降到1微克，可以大大减少抗原的使用。现在十几家公司宣布将他们拥有的佐剂贡献出来，供其它单位研发抗新冠病毒的疫苗。

下面谈一下如何研发安全、高效、广谱的抗冠状病毒药物。

冠状病毒和受体结合以后，通过表面膜融合或内吞膜融合进入细胞内，在冠状病毒酶的作用之下产生新的病毒颗粒，并释放出来。所以这里有两个酶可能成为重要的广谱抗冠状病毒药物的作用靶点。它们分别是Mpro（M蛋白酶）、RdRp（RNA依赖RNA聚合酶）。例如瑞德西韦和NHC都能作用在RdRp酶。最近饶子和院士团队先后在Science、Nature发表了这两个蛋白质的空间结构，为设计广谱抗冠状病毒药物提供了药物靶点的结构学基础。我们研究的多肽主要作用在病毒的融合和进入阶段，从而使得病毒没办法进入细胞。

在2004年我们发现第一个高效抗SARS冠状病毒的多肽。SARS起源于蝙蝠，中间宿主是果子狸，病毒传到人以后，感染人含有ACE2的呼吸道上皮细胞。我们当时很快的分析了S2区域的序列，找到HR1和HR2的片断，然后设计了4条HR1P多肽和2条HR2P多肽。我们发现HR2P多肽能够和HR1P多肽结合形成六聚体，具有很好的抗SARS病毒的作用。它的机制和HIV非常相似。SARS冠状病毒表面也有两个蛋白S1和S2，S1和受体结合以后，S2的融合多肽扎入靶细胞膜内，HR2区和HR1区相互作用形成六聚体，把病毒膜和细胞膜融合在一起。如果我们在HR2区设计多肽，它也可以和HR1结合形成六聚体，这样就阻止了病毒HR2和HR1相互作用，也就不能形成六聚体进入病毒细胞。

（编辑：555手机网）

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