“万能”疫苗存在吗?只需一针就能降低感染死亡率？

在很大程度上，奥比和本对麻疹疫苗的研究支持了奥比最初的观察结果。1995年，他们在《英国医学杂志》发表了一篇具有里程碑意义的论文，论文中分析了12项先前发表的研究中的数据，内容都是发展中国家麻疹疫苗接种与死亡率之间关系，其中一些来自于他们自己的研究。他们发现，麻疹疫苗能使所有感染风险导致的总体死亡率降低30%至86%。而在这些研究中，麻疹本身能够导致的死亡率只是总体死亡率的一小部分，所以麻疹疫苗的作用不仅仅是预防麻疹，背后还有别的事情在悄然发生。

在2014年发表于《美国医学会杂志》（JAMA）的一篇论文中，奥比和本与丹麦研究人员合作，调查了疫苗的这种广泛的效应是否同样存在于高收入国家。他们发现，最后一次接种麻疹-腮腺炎-风疹（MMR）活疫苗的丹麦儿童，与接种灭活DTaP-IPV-Hib联合疫苗（预防白喉、破伤风、百日咳、脊髓灰质炎和B型流感嗜血杆菌）的儿童相比，前者因任何感染住院的概率要低14%。JAMA上的这一结果也促成了2017年美国CDC的一项研究，而CDC的结论同样是，在美国活疫苗具有更强的保护作用。

奥比和本也发现卡介苗与更低的新生儿死亡率有联系，同时还研究了口服脊髓灰质炎活疫苗（OPV）的作用。在2018年的一篇论文中，他们发现开展口服OPV医疗活动后儿童死亡率比活动前降低了19%。此外，在2015年发表的一项临床试验中，他们发现，如果婴儿出生后两天内接种卡介苗的同时口服脊髓灰质炎活疫苗，那么与单纯接种卡介苗相比，婴儿死亡率会降低42%。

2016年，15名科学家部分基于本和奥比的研究成果，联名致信《柳叶刀》，提出全球根除脊髓灰质炎行动中，将OPV（口服脊髓灰质炎减毒活疫苗）转变为IPV（脊髓灰质炎灭活疫苗）的举措可能会在无意中增加儿童死亡率。奥比和本坚信，他们获得的这些证据都指向了一个明确的结论：疫苗对人体产生的影响远远超乎我们的想象。

　　疫苗的脱靶效应

对于这一问题，荷兰拉德堡德大学（Radboud University）的免疫学家米哈伊·奈提（Mihai Netea）可能会给出一个答案。2010年，奈提曾进行了一项研究，坦白地说，他一开始并不认为这项研究会多么有趣。他的实验室当时正在研究卡介苗如何影响人体免疫细胞，即卡介苗是如何“教会”人体免疫细胞识别和攻击结核分枝杆菌的。作为实验的对照，实验室工作人员同时还将接种了卡介苗的受试者的血液样本暴露给一种常见的酵母菌——白色念珠菌。根据公认的免疫学理论，疫苗只会引起针对目标病原体的特异性免疫应答，所以卡介苗应该不影响血液对念珠菌的免疫应答。

几周后，负责这项测试的学生满是担心地找到了奈提。“我认为我可能在实验中做错了什么，因为受试者的血液对结核杆菌和念珠菌都产生了明显反应，” 奈提还记得学生当时说的话。奈提认为，也许是她的样本被污染了，于是奈提建议她收集更多的血样，重新做实验。学生照做了，但同样的事情又发生了。对此，奈提也困惑不已，于是开始阅读卡介苗的相关资料，在这一过程中，他发现了一些令人惊讶的动物实验数据。这些研究表明，卡介苗还能保护一些动物免受疟疾、流感和单核细胞增多性李斯特菌（Listeria monocytogenes，一种常见的食源性疾病的病原体）的侵袭。

也是在这个时候，奈提开始全身心投入到这类研究中。他想知道，针对结核病的疫苗如何改变了机体对其他病原体的反应？然而在他回答这一问题之前，他还要解决该现象与已有知识相矛盾的部分。免疫作用使机体产生抗体，一旦再次遇到相同的病原体，抗体就会识别、附着并攻击病原体上的蛋白质。这种防御被称为适应性免疫，它就像一支狙击手队伍，只消灭特定的目标。考虑到适应性免疫的特异性，奈提认为卡介苗抵御多种疾病的能力似乎是讲不通的。

另一种历来认为与疫苗无关的机体防御机制是先天性免疫，这种免疫机制更像是一支会向任何进入视线的病原体开火的部队。当病原体侵入时，先天性免疫相关的炎症细胞被运输到感染部位。血液中的大型白细胞（吞噬细胞）可以直接吞噬并摧毁病原体。它们还会分泌一类叫做细胞因子的免疫化学物质，吸引其他免疫细胞赶到前线加入战斗。此外， 机体的这些反应还会产生蛋白质，可以给病原体做上记号，使吞噬细胞更容易找到病原体。长期以来，人们一直认为，先天性免疫细胞会对遇到的任何异物发起攻击，然后又会像患有健忘症的士兵一样迅速忘记这件事。然而，如今看来，这种观点大错特错。

在2012年发表于《美国科学院院刊》（PNAS）的一篇文章中，奈提的研究团队发现，用卡介苗刺激人体免疫细胞后，再将免疫细胞暴露于其他病原体时，它们所产生的细胞因子干扰素-γ（IFN-γ）的数量会提高4倍，肿瘤坏死因子（TNF）和白介素-1β（IL-1β）的数量也会增加2倍。疫苗接种后的3个月，免疫细胞都可以启动这类“增强反应”。这表明，先天性免疫系统是具有记忆功能的。最近，在2018年的一篇报道中，研究人员又发现卡介苗可以使免疫细胞发生重编程而能抵御黄热病毒的感染。与此同时，其他实验室的研究结果也支持了奈提的观点，他们发现麻疹疫苗可以增强机体对破伤风杆菌毒素及念球菌的免疫反应。

目前尚不清楚麻疹疫苗是如何产生如此广泛的免疫保护作用。但就卡介苗而言，奈提的研究表明，卡介苗可以通过改变细胞代谢以及调控重要免疫基因来重塑免疫系统。机体接种卡介苗后，一些小分子会标记重要的免疫基因，而当机体被另一种病原入侵时，这些小分子又可识别并启动这些免疫基因。那么为何活疫苗比灭活疫苗更容易激起上述反应呢？研究人员推断，活疫苗之所以会刺激机体产生不同的免疫反应，可能是因为活疫苗是一个完整的个体，而灭活疫苗则只是微生物的一些零碎部分。

　　试验中的试验

（编辑：555手机网）

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