北大谢晓亮：新冠病毒中和抗体研发更快 不会命名为"中国抗体"

B细胞是生产抗体的，它产生于骨髓，通过血液和淋巴液分布到全身的淋巴结。但是B细胞种类繁多，每个B细胞只生产某一种特定的抗体；而这种抗体是由B细胞的DNA序列决定的。所以我们采用的办法就是通过对B细胞进行RNA测序来找到我们想要的中和抗体。

我们寻找新冠病毒中和抗体之路开始于大年初三，曹云龙在几个月前刚从哈佛拿到博士学位，他是我的哈佛实验室里唯一一个跟我回国的。我们不是专门搞病毒或者免疫学的，单细胞基因组学是我们的专长。一开始我们只是想为抗疫做点什么，当意识到单细胞基因组学也许有可能帮助找到中和抗体的时候，我们非常兴奋，立马开始读文献，制定实验方案，四处寻找仪器和试剂。北大和北京市各单位的同事十分给力，所以很快就万事俱备。

2月2号，我和我们中心的苏晓东教授、测序平台负责人耿晨阳去了佑安医院。在这里见到金院长和冯处长，他们当即就同意合作，要提供康复期病人的血样。紧接着医院的粟斌和郭向华研究员来到我们中心，完成单细胞测序技术的培训后就回到医院的P2+实验室，类似于P3实验室，所以他们要穿防护服等装备。按理每天只应该工作5个小时，但他们经常超时工作，还被隔离了整整两个月。

在进一步解释之前，我需要先给大家一些背景知识。

谈到测序，大家知道这次疫情爆发后，中国科学家在一个月内就测出新冠病毒的完整序列，并在第一时间向全球公布，为新冠肺炎的检测奠定了基础。相比之下2003年SARS爆发时，最早的序列用了5个月的时间才测出来，是由加拿大的团队最先公布的。

就在SARS发生的同一年，人类基因组计划完成了，这是人类历史上的一个里程碑。当时一家美国的私人公司和美国组织的国际团队激烈竞争。私人队的队长Craig Venter测的是他自己的基因组，而美国领导的国际团队耗资30亿美金，测的是6、7个人的组合。

在人体细胞的细胞核里有46条染色体，23条来自于父亲，23条来自于母亲，染色体的主要成分是遗传物质DNA。大家知道，二十世纪最伟大的生物学发现是Waston和 Crick的DNA双螺旋结构。DNA有四种碱基 A、T、C、G, A与 T 配对，C与G配对。简单地说，碱基排列的序列决定了遗传信息，也就是基因。人类基因组有60亿对碱基，共有2万多个基因，对应两万多个蛋白质。人与人相比，绝大部分的碱基都是相同的，只有千分之一碱基序列的差别决定了我们之间的不同。比如说这里，这一个人体细胞里，来自父亲和母亲的DNA，他们的差别只是千分之一的碱基。

按照分子生物学的中心法则，DNA携带的遗传信息，即基因序列，用来在转录过程中由转录酶产生信使RNA，接着在翻译过程中由核糖体生成蛋白质。蛋白质是以氨基酸为基本单位的生物大分子，一共有二十种氨基酸，它们手拉手地接起来形成链状大分子，然后再折叠起来成为蛋白质，比如说Y字型的抗体蛋白。

蛋白质的合成遵循遗传密码。三个的DNA碱基决定一个氨基酸。所以DNA的序列和蛋白质的序列有一一对应的关系。

其实转录和翻译并不一定要在人体内进行，有了基因序列，我们可以利用转录酶和核糖体在体外生产抗体蛋白。

十七年过去了，生物基因检测技术有了突飞猛进的发展。今天我就是想讲怎么利用最新技术解决当下的问题。

2007年发生了新一代DNA测序仪的革命，使得测序价格的下降速度比半导体工业的指数衰减还快。现在只要1000美元，在一天之内就可以完成个人基因组的测序。新一代测序仪使得个体化医疗成为可能。也就是说通过个人基因组的信息来了解病因，为治疗和预防疾病提供个性化方案。

人类基因组和新一代测序仪之后的另一个革命是单细胞基因组学。也就是说你给我一个单个的人体细胞，我就可以告诉你它整个的基因组。这是怎么实现的呢？现在还没有一种技术可以把一个细胞里的46根染色体每根从头读到尾，我们需要把单细胞里的微量DNA扩增，然后用新一代测序仪来测序。

大家可能听说过PCR，是30多年前的一个DNA放大技术，对生物学、医学有很大贡献，得了诺奖。PCR非常灵敏，在犯罪现场有一个DNA分子，PCR就可以把它放大，测出信号。但是PCR有很大偏差，有些基因被放大的倍数很高，有些很低。用它来放大整个的基因组，覆盖率只有5%。

2012年我的哈佛实验室发明了一种单细胞扩增技术叫MALBAC。它的名字很像红酒MALBEC。它大大提高了单细胞基因组扩增的均匀度、覆盖率和测序的精准度。后来我们又发明了一个更精准的扩增方法叫LIANTI，也是一个红酒的名字。

那我们为什么要做单细胞测序呢？我给大家举一个实际应用的例子。我们团队和北医三院的乔杰团队、北京大学的汤富酬团队合作，把这个技术用到生殖医学。在试管婴儿的过程中筛选没有遗传缺陷的受精卵，以避免父母的遗传疾病遗传到下一代。这是2014年在北医三院诞生的首个“MALBAC婴儿”，一个非常漂亮的女婴。我们去看她的时候，一声都没哭，还一个劲冲我笑。迄今为止，在国内也有多于一千对夫妇成功地避免了单基因遗传疾病的后代传递。

单细胞的测序不仅可以是基因组，而且可以是转录组，也就是所有被表达的信使RNA的序列。我们中心的汤富酬教授十年前在英国做博士后的时候，首次用新一代测序仪测出了单细胞的转录组。转录组很重要，因为它决定了细胞的功能。一般来讲，不同种类的体细胞，它们的基因组都一样，但转录组不同，因此功能不同。

这是我们最近和富酬等北大同事一起合作的数据。每个点代表一个单细胞，点的位置不一样，因为它们的转录组不一样，表达量不一样。同一种细胞型的细胞会形成一个点簇，我们用不同颜色标记不同细胞种类。单细胞转录组已经被广泛用于细胞分型。

我们现在就是用这种单细胞转录组的实验给康复期病人血液中成千上万的B细胞分型。我们先把单个B细胞从血液里分离出来，然后测定每个细胞的转录组。同样这里每个点代表一个B细胞，不同的颜色代表不同的B细胞种类。

人们知道B细胞是由骨髓产生的，从造血干细胞开始逐渐成熟，然后活化，最后变成浆细胞和记忆B细胞。这些不同的细胞种类我们都能看到。我们最关注的是记忆B细胞。

（编辑：555手机网）

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